Inhibidores de PARP (iPARP): nuevos fármacos en el cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm)

Entre el 2022 y 2023 han sido comunicados en congresos internacionales y publicados tres estudios fase III que ponen en valor el papel de los iPARP en combinación con nuevos agentes hormonales (NAH) en primera línea de tratamiento del CPRCm.

El estudio fase III PROPEL, que compara la combinación de acetato de abiraterona (AA) con olaparib vs AA con placebo, se publicó en el NEJM Evidence en junio de 2022. El objetivo principal del estudio fue la supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr) por investigador. La supervivencia global (SG) fue un objetivo secundario. No se permitió el cross-over. El reclutamiento de pacientes no se basó en el status de las mutaciones en los genes de reparación de la recombinación homóloga (HRRm) y su determinación se realizó de modo retrospectivo. No se permitió el uso de NAH previos en ningún escenario y sí de docetaxel para el cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSm). Se estratificó a los pacientes por localización metastásica y docetaxel previo para CPHSm.

En el análisis primario, que es el publicado, la mediana de SLPr fue significativamente superior para el brazo de AA + olaparib (24.8 meses vs 16.6 meses; HR 0.66; IC 95%, 054-0.81; P<0.001).

El status de HHRm se realizó en un 67.2% de los pacientes en tejido y en un 92.2% de los pacientes en biopsia líquida (ctDNA). Las HR en los subgrupos de pacientes HHRm (agregados de tejido y ctDNA) fueron de 0.50 (IC 95%, 0.34-0.73) y en las de los HHR no mutados de 0.76 (IC 95%, 0.60-0.97) (objetivo exploratorio).

Los datos de SG son inmaduros en este primer análisis (HR 0.86; IC 95%, 0.66-1.12; P=0.29).

En cuanto a los efectos adversos, la toxicidad G3/4 más frecuente en el brazo de olaparib + AA fue anemia (15% vs 3.3%) y cualquier grado, fatiga/astenia (37.2% vs 28.3%) y náuseas (28.1% vs 12.6%). Hubo un 6.5% de embolismos pulmonares en el brazo de olaparib frene a un 1.8% en el de placebo. A nivel global, un 13.8% de los pacientes discontinuaron olaparib y un 7.8% placebo.

El segundo de los estudios fase III, este publicado en marzo de 2023 en J Clin Oncol, es el MAGNITUDE. En este caso se comparó la combinación de niraparib con AA vs placebo + AA en pacientes con HHRm o no mutados, pero con determinación prospectiva basada en tejido o ctDNA. El objetivo primario, SLPr, valorada mediante revisión central, se evaluó primero en el subgrupo BRCA1/2 y luego en toda la población HRRm. Se planeó un análisis de futilidad en la población HRR no mutada. Se permitió el uso de docetaxel y NAH previos para CPHSm. La estratificación se realizó por exposición previa a docetaxel, a NAH, incluida abiraterona y genes alterados.

En el subgrupo BRCA1/2 la mediana de SLPr fue significativamente superior para niraparib + AA (16.6 meses vs 10.9 meses; HR 0.53; IC 95%, 0.36-0.79; P=0.001). También lo fue para toda la población HRRm (HR 0.73; IC 95%, 0.56-0.96; P=0.022). La HR para el subgrupo de mutaciones diferentes a BRCA1/2 no fue estadísticamente significativa (HR 0.99; IC95%, 0.687-1.44).

Los datos de SG también son inmaduros en este primer análisis intermedio. En un segundo análisis intermedio recientemente publicado siguen sin encontrarse diferencias significativas (HR 1.01; IC 95% 0.75-1.36; P=0.9480), aunque sí en la población HRRm, al ajustarla por otros iPARP y otras terapias prolongadoras de supervivencia recibidas.

En la población HRR no mutada se declaró futilidad en agosto de 2020 por la ausencia de beneficio y se cerró el reclutamiento de este brazo. Se rompió el ciego y a los pacientes tratados con niraparib +AA se les permitió continuar con este tratamiento o recibir AA sola, a discreción del investigador.

Con respecto a la tolerancia, los efectos adversos G3/4 más frecuente fueron anemia (28.3% vs 7.6%) e hipertensión (14.6% vs 12.3%). Otros efectos adversos G3/4 a tener en cuenta fueron trombocitopenia (6.6% vs 2.4%) y neutropenia (6.6% vs 1.4%).

El tercero y último de los estudios fase III, publicado en junio de 2023 en la revista The Lancet, es el TALAPRO-2. En este estudio de randomizó a los pacientes a recibir talazoparib más enzalutamida vs placebo más enzalutamida. Los pacientes se analizaron prospectivamente para mutaciones en HRR en tejido, ctDNA o ambos y se estratificaron por el estatus de HRR y tratamiento previo en el escenario CPHSm (docetaxel o abiraterona, o ambos). El objetivo primario fue SLPr por revisión central. El reclutamiento se inició en la población “all-comers” (con o sin mutaciones en HRR) y, cuando se completó, se continuó pero restringido a la población HRRm.

La SLPr para talazoparib más enzalutamida vs placebo más enzalutamida alcanzó una HR de 0.63 (IC 95%, 0.51-0.78; P<0.0001), con una mediana no alcanzada (IC 95%, 27.5 meses-NA) vs 21.9 meses (16.6-25.1). La HR para el subgrupo de HHRm fue 0.46 (IC 95%, 0.30-0.70; P=0003) y en el subgrupo no mutado 0.70 (0.54-0.89; P=0.0039).

Los datos de SG también son inmaduros en este primer análisis intermedio, con una HR  0.89 (IC 95%, 0.69-1.14; P=0.35).

Con respecto a las toxicidades, las toxicidades G3/4 más frecuentes para talazoparib más enzalutamida fueron anemia (46% vs 4%) y neutropenia (18% vs 1%), pero, basalmente, un 49% de los pacientes del brazo de talazoparib tenían anemia G1/2 y no se requería modificación de dosis de talazoparib o placebo has anemia G3 o mayor. La dosis de talazoparib fue interrumpida debido a efectos adversos en un 75% vs 23% de los casos para placebo y reducida en un 56% vs 7%, respectivamente.

Disponemos, por tanto, de tres estudios de combos de iPARP y NAH en primera línea de CPRCm positivos para su objetivo principal, la SLPr, a la espera de datos en SG, todavía inmaduros. Las diferencias entre los tres estudios (diseño, estrategias de diagnóstico molecular, exposición previa a NAH, población incluida) e incluso entre las moléculas (dosis, características individuales de cada inhibidor, perfil de toxicidad) resultarán claves a la hora de seleccionar uno u otro en un futuro próximo para nuestros pacientes.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

- Abiraterone and Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Clarke NW et al. NEJM Evid 2022; 1 (9). DOI: 10.1056/EVIDoa2200043

- Niraparib and Abiraterone Acetate for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Chi KN et al. J Clin Oncol 2023. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.22.01649

- Niraparib plus abiraterone acetate with prednisone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer and homologous recombination repair gene alterations: second interim analysis of the randomized phase III MAGNITUDE trial. Chi KN et al. DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.06.009 (in press)

- Talazoparib plus enzalutamide in men with first-line metastatic castration-resistant prostate cancer (TALAPRO-2): a randomized, placebo-controlled,phase 3 trial. Agarwal N et al. The Lancer 2023. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01055-3

Entrada: Sergio Vázquez y Martín Lázaro